Contribution à l’étude de l’assemblage de la structure basale du Système de Sécrétion de Type III de Shigella flexneri et caractérisation du rôle de la protéine IcsB dans l'autophagie.

Abstract

Shigella flexneri est une bactérie à Gram négatif de la famille des entérobactéries, responsable de la shigellose ou dysenterie bacillaire, maladie invasive du colon qui cause la mort d’un million d’individus par an. Shigella a la capacité d’envahir la muqueuse colique ou rectale humaine, en provoquant une intense réaction inflammatoire par la destruction de l’épithélium. Shigella doit sa pathogénicité au plasmide de virulence qui contient une région mxi-spa codant pour le système de sécrétion de type III (SST3). Ce dernier permet d’injecter les protéines effectrices dans les cellules épithéliales ce qui déstabilise les voies de signalisation cellulaires au profit de la bactérie. Mon projet de thèse a porté sur l’étude des facteurs de virulence codés par des gènes localisés dans la région d’entrée du plasmide de virulence. Deux types de gènes ont été étudiés : 1/ un groupe de gènes nommés spa : spa40, spa32, spa24, spa29 et spa9 dont les produits sont importants dans l’assemblage et le fonctionnement du SST3 et 2/ le gène icsB qui code pour un effecteur sécrété par le SST3 et permet à Shigella d’échapper à l’autophagie. Nos résultats expérimentaux ont fait l’objet de trois publications dans des revues internationales (« Molecular Microbiology », « Microbiology » et « Microbe and infection ») dont deux en tant que co-premier auteur et une en tant que premier auteur. Nous avons ainsi montré que : (1) l’association des éléments du proto-canal avec Spa40 puis son interaction avec Spa32 joue un rôle important dans le changement de spécificité de substrats : de la sécrétion des composants de l’aiguille (MxiH et MxiI) à celle des effecteurs, (2) les associations des éléments du proto-canal Spa24, Spa9 et Spa29 avec les composants Mxi-Spa sont importantes dans la consolidation et le fonctionnement de l’appareil d’exportation, (3) l’interaction d’IcsB avec le cholestérol des cellules hôtes permet à Shigella de se protéger de l’autophagie. En conclusion, nos travaux ont permis d’élucider une partie des mystères utilisés par les bactéries du genre Shigella, à savoir le mode d’assemblage des composants de la base du SST3 et la protection de Shigella contre la réponse cellulaire autophagique. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives d’étude du système SST3 chez d’autres bactéries pathogènes. Les systèmes de sécrétion sont conservés chez plusieurs bactéries pathogènes pour l’homme, l’animal et les plantes. Par conséquent, notre contribution dépasse le cadre de Shigella et pourrait aboutir à l’élaboration de nouveaux médicaments anti-infectieux.