Pharmacogenetic study of efavirenz in hiv patients: cyp 2b6 516g>t and 983t>c polymorphisms implication in the neurological side effects in cameroon

Abstract

L‘introduction de la thérapie antirétrovirale comme standard de prise en charge a significativement amélioré l‘espérance et la qualité de vie des personnes vivant avec le VIH/SIDA. Malheureusement ces médicaments sont associés à des effets indésirables qui ont un sérieux impact négatif sur l‘adhérence au traitement, ce dernier étant un facteur très important pour le succès du traitement. Comme conséquences de ces effets indésirables, nous avons une augmentation du risque de développement de la résistance virale et l‘échec thérapeutique. La première ligne de traitement proposée par l‘organisation mondiale de la santé (OMS) pour les pays en voie de développement, incluant le Cameroun est constituée de deux inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse plus un inhibiteur non nucléotisique de la transcriptase inverse dont l‘Efavirenz (EFV) est le plus utilisé. L‘Efavirenz est associé à de nombreux effets indésirables au niveau du système nerveux central. On observe une grande variabilité dans la réponse au traitement du VIH, en termes d‘efficacité et de toxicité. C‘est pour cette raison que parmi des individus prenant les mêmes médicaments, aux mêmes doses, certains auront des effets indésirables et d‘autres pas. Plusieurs facteurs contribuent à cette variabilité, au rang desquels les facteurs génétiques sont parmi les plus importants. EFV est principalement métabolisé par l‘enzyme Cytochrome P450 2B6 (CYP2B6). Le gène codant pour cette enzyme est très polymorphique. A ce jour, environ 60 formes alléliques ont déjà été identifiées. Les polymorphismes mononucléotidiques CYP2B6 516G>T et 983T>C sont d‘une grande importance clinique. Ces deux polymorphismes génétiques ont été associés à une augmentation des concentrations plasmatiques d‘EFV et une plus grande susceptibilité au développement des effets indésirables au niveau du système nerveux central. L‘objectif général de cette étude était d‘obtenir des données de pharmacovigilance et de pharmacogénétique dans une population Camerounaise sur le gène CYP2B6 impliqué dans le métabolisme de l‘EFV et proposer un manuel de procédure pour ameliorer les lignes guides de prise en charge des personnes infectées par le VIH. Une étude rétrospective a été menée à l‘hôpital du jour de l‘hôpital Central de Yaoundé pour déterminer le profil général des effets indésirables des ARVs et la prévalence de ceux associés à l‘Efavirenz. Les patients inclus dans cette étude ont été enregistrés dans le programme de prise en charge entre Janvier et Décembre 2013. Les données ont été collectées à partir des dossiers médicaux des patients et reportées dans des questionnaires structurés. Les analyses statistiques ont été faites avec le logiciel SPSS 25 (Statistical Package for the Social Sciences software) L‘étude pharmacogénétique a été menée à l‘hôpital Central de Yaoundé et à l‘hôpital Régional de Bertoua. Des individus infectés par le VIH et déjà sous traitement ayant développé ou non des effets indésirables liées à l‘Efavirenz ont été sélectionnés de façon rétrospective sur la base des informations contenues dans les dossiers médicaux. Ces patients ont été ensuite contactés par appels téléphoniques. Après obtention du consentement éclairé, 5 mL de sang veineux ont été collectés pour chaque participant et utiliséé pour réaliser des spots sur papier filtre. Les échantillons de sang sur papier filtre ont été ensuite utilisés pour l‘extraction d‘ADN génomique par la méthode au chelex. La technique de PCR-RFLP a été utilisée pour l‘étude des polymorphismes affectant un seul nucléotide (SNP) sur le gène CYP2B6 au moyen des enzymes de restriction BsrI and BsmAI pour CYP2B6 516 G>T et CYP2B6 983T>C respectivement. Les génotypes étaient déterminés en se référant au poids moléculaires des différentes bandes attendues. Les résultats ont été comparés entre les participants avec ou sans effets Indésirables. Un total de 1254 individus a été inclus dans l‘étude rétrospective. Le spectre des effets indésirables était large et varié avec une prévalence de 24,4 % (306/1254). Les systèmes les plus affectés étaient : hématologique, systémique, gastro-intestinal, dermatologique et le système nerveux central avec des prévalences de 37,58%, 12,75%, 12,75%, 12,60% et 10,78% respectivement. 425 participants ont été recrutés pour l‘étude pharmacogénétique dont 174 à l‘hôpital Central de Yaoundé et 251 à l‘hôpital Régional de Bertoua. Cette étude a permis de montrer qu‘il y avait une association significative entre le polymorphisme CYP2B6 516G>T et la susceptibilité à développer les effets indésirables liées au système nerveux central et induits par l‘Efavirenz chez les patients vivant avec le VIH au Cameroun. Les Individus ayant le génotype 516GG (métaboliseurs normaux) présentaient un dégrée de protection contre les effets indésirables (OR=0,865, p=0,000) tant dis que les métaboliseurs lents (516TT) étaient plus susceptibles à développer ces effets (OR=6,723, p=0,002). Les participants homozygotes pour l‘allèle sauvage (983TT) étaient moins susceptibles à développer les effets indésirables, cependant il n‘y avait pas de différence significative. Les métaboliseurs lents (983CC) étaient plus susceptibles au développement des effets tels que : hallucinations (OR=7,3, p=0,057), baisse de la vision (OR=22,700, p=0,011) et perte de mémoire (OR=27,522, p=0,004). Il a été également observé qu‘il existait une relation entre les haplotypes et le risque de développer les effets indésirables liés au système nerveux central. Les participants qui étaient homozygotes sauvages pour les deux polymorphismes (516GG/983TT) ont présenté un dégrée de protection contre le développement des effets indésirables. Ces résultats fournissent des informations utiles et importantes pour l‘utilisation du génotypage CYP2B6 en pratique clinique. Ceci aiderait à identifier les patients plus à risque de développer les effets indésirables et guiderait sur le choix d‘une meilleure option thérapeutique. On aboutira ainsi à la prévention ou à la réduction des troubles neuropsychiatriques liés à l‘initiation d‘un traitement antirétroviral contenant l‘Efavirenz..