Rôle des nucléotides cycliques dans la régulation de la libération prejonctionnelle de neuromédiateurs sympathiques et de la vasoconstriction neurogène

Abstract

Le but de ce travail a été d'étudier le rôle des nucléotides cycliques (AMP cyclique et GMP cyclique) dans le contrôle de la libération stimulée de noradrénaline et de la vasoconstriction neurogène. Dans un premier temps, nous avons tenté de préciser le rôle possible du GMP cyclique et de rechercher l'implication de la voie métabolique Larginine-NO dans le processus de la libération stimulée de noradrénaline et de la vasoconstriction neurogène. Une analyse pharmacologique au moyen de substances qui agissent soit directement sur le métabolisme du monoxide d'azote (NO) (bloqueur de la synthèse telle que la NüLnitri-L-arginine-rnéthyl-ester : L-NAME), soit indirectement sur son mécanisme d'action (activateur et inhibiteur de guanylyl cyclase soluble : SIN-1 et bleu de méthylène respectivement, inhibiteur de phosphodiestérase de GMP cyclique : zaprinast) montre qu'elles sont sans effets au niveau préjonctionnel alors qu'elles produisent un effet (relaxation des cellules musculaires lisses) au niveau postjonctionnel. Ces premiers résultats nous ont permis de suggérer que ni l'endothélium, ni la voie métabolique L-arginine-NO-GMP cyclique ne module la libération stimulée de noradrénaline. Par contre l'endothélium et le GMP cyclique endogène ont un effet relaxant direct sur les cellules musculaires lisses vasculaires. L'intervention respective des protéines kinases activées par l'AMP cyclique (PKA) et le GMP cyclique (PKG) a été analysée au cours d'une deuxième étape. Les analogues de l'AMP cyclique et des substances susceptibles d'augmenter l'AMP cyclique endogène augmentent la libération stimulée de noradrénaline. Ces effets sont antagonisés par l'inhibition de la PKA et non de la PKG. Ceci indique que l'activation de la PKA par J'AMP cyclique et ses analogues est impliquée dans le processus de la libération stimulée de noradrénaline. Par contre ce travail ne permet pas de mettre en évidence un rôle vasodilatateur de l'AMP cyclique et de la PKA. En ce qui concerne les analogues du GMP cyclique, on observe que ceux substitués en position C8 augmentent la libération stimulée de noradrénaline. Ces effets sont antagonisés par un inhibiteur de la PKA et non de la PKG. Ces résultats indiquent clairement que l'activation de la PKA est un des mécanismes par lequel certains analogues de GivlP cyclique, notamment ceux substitués en position C8, augmentent la libération de noradrénaline induite par la stimulation électrique. De plus, ces résultats indiquent que l'effet vasorelaxant est médié par un mécanisme dépendant principalement du GMP cyclique et de l'activation de la PKG.