Computer-aided drug design of inhibitors of falcipain-3 (fp-3) of plasmodium falciparum, with favorable pharmacokinetic profiles.

Abstract

Les rapports successifs de l’OMS sur le paludisme, malgré leur caractère alarmant sur l’émergence d’une résistance du Plasmodium falciparum (Pf ), la forme la plus virulente du parasite, mettent sous silence un danger majeur. En effet, depuis la mise en place de la thérapie combinée à l’artémisine (TCA) en 2006, des cas de résistance du Pf ont été enregistrés comme l’indiquent les publications scientifiques. Il apparaît ainsi que le traitement du paludisme dans le monde ne tient qu’à un fil, le TCA. Une résistance massive à cette combinaison en fera une pathologie sans traitement. Dans ce travail qui a pour titre “ Computer-aided drug design of inhibitors of falcipain-3 (FP-3) of Plasmodium falciparum, with favorable pharmacokinetic profiles”, notre but consiste à concevoir in silico des molécules biologiquement actives contre l’agent pathogène du paludisme, le Pf, qui par la suite pourront être développées en médicaments contre le paludisme. Pour ce faire, nous avons ciblé une enzyme vitale dans le processus de maturation du germe à savoir, la falcipain-3 (FP-3) qui est une protéase à cystéine impliquée en dernier dans la dégradation de l’hémoglobine dans la vacuole digestive de Pf. Pour conduire nos travaux, nous avons utilisé les techniques modernes de conception assistée par ordinateur de molécules à activité biologique. Il s’agit de la complexation et de la génération de pharmacophores. Toutes ces techniques ont pour objectif de déterminer l’énergie d’interaction entre le ligand (molécule bioactive) et le récepteur (enzyme cible de l’agent pathogène) à l’aide du schéma de Mécanique Moléculaire-Poisson Boltzmann (MM-PB). A partir d’un certain nombre de molécules (peptidomimétiques) dont l’activité a été testée contre l’enzyme cible, des modèles quantitatifs structure-activité (QSAR) ont été bâtis et utilisés pour prédire l’activité de nouveaux analogues (de novo design). L’analyse pharmacocinétique de ces nouvelles molécules s’est faite par le calcul des descripteurs moléculaires qui sont liés à l’absorption, la distribution, le métabolisme, l’élimination et la toxicité des molécules médicamenteuses. Ces nouvelles molécules serviront alors de squelette de base pour le développement de nouveaux médicaments contre le paludisme. Les composés les plus intéressants feront l’objet de synthèses chimiques et de tests biologiques.